全球首创！以色列研发RNA靶向小分子药，破解癌细胞永生机制

仅需100纳摩尔（nM）的极低浓度，一种被命名为"RNA导弹"的创新小分子药物就能精准破坏癌细胞的永生机制。实验数据显示，该药物可使ALT癌症标志物（APB小体）数量锐减50%，为骨肉瘤、脑瘤等难治性癌症开辟全新治疗路径。这项突破性成果由耶路撒冷希伯来大学医学院Raphael I. Benhamou博士团队完成，2025年10月6日发表于国际权威期刊《Advanced Science》。

癌细胞永生之谜：端粒替代性延长机制

传统认知中，癌细胞通过激活端粒酶维持端粒长度实现永生。但最新研究揭示，在骨肉瘤、胶质母细胞瘤等恶性程度最高的癌症中，癌细胞采用更原始的生存策略——端粒替代性延长（ALT）机制。这种机制不依赖端粒酶，而是通过重组染色体末端实现端粒延长。

科学家发现，ALT癌细胞中存在异常高水平的TERRA RNA分子。这种分子如同"幽灵指挥官"，在端粒区域形成G-四链体（G4）结构，指挥染色体末端重组。正常细胞每分裂一次端粒就会缩短，而ALT癌细胞通过这种"偷窃"机制，持续获取其他染色体的端粒片段维持自身永生。

靶向RNA的世纪难题

传统抗癌药物主要针对蛋白质靶点，但RNA分子因其复杂的三维折叠结构（尤其是G4结构）长期被视为"不可成药"目标。TERRA的G4结构就像一团乱麻，既没有蛋白质的明确结合口袋，又与细胞内数千种RNA存在结构相似性，开发特异性药物堪称天方夜谭。

RIBOTAC技术：借刀杀人的精妙设计

以色列团队开发的RIBOTAC（核糖核酸酶靶向嵌合体）技术，创造性地解决了这一难题。其核心药物RIBO-ISCH-1如同微型机器人，具备双重功能结构：

1. 识别钳：特异识别TERRA的G4结构，在细胞内精准定位目标
2. 呼叫钳：招募细胞内天然存在的RNase L酶，形成药物-RNA-酶三元复合体

当双钳同时锁定目标时，RNase L被激活并特异性切割TERRA分子。实验显示，该药物在48小时内即可引发TERRA的雪崩式降解，且对其他G4结构RNA（如KRAS、BCL2）及基因组DNA完全无影响。

颠覆性临床前数据

在U2OS骨肉瘤细胞模型中，RIBO-ISCH-1使ALT标志物APB小体数量下降50%，21天集落形成实验显示癌细胞增殖能力显著抑制。更关键的是，药物在100 nM浓度下即展现强效，且未观察到脱靶毒性或DNA损伤。

开启RNA靶向治疗新时代

这项研究首次证明，小分子药物可精准降解特定长链非编码RNA（lncRNA），为癌症治疗开辟RNA调控新赛道。Benhamou博士指出："我们不再局限于蛋白质靶点，而是学会了如何控制它们的上游调控者RNA。这可能为阿尔茨海默病、渐冻症等RNA相关疾病提供全新治疗策略。"

随着CRISPR-Cas13等RNA编辑技术的突破，RNA靶向疗法正成为生物医药领域最前沿的竞争高地。RIBO-ISCH-1的诞生，标志着人类在攻克癌症的征程中，又撕开了一道关键防线。

参考文献：

Khaskia, E., Dahatonde, D. and Benhamou, R.I. (2025). RNA G-Quadruplex RIBOTAC-Mediated Targeted Degradation of lncRNA TERRA. Advanced Science, 202512715. DOI: 10.1002/advs.202512715