在复杂分子的合成领域，从初始设计阶段开始，化学家们便需要根据类似反应的类比，通过策略和可行性对可能的合成路线进行分类。然而，随着分子复杂性的增加，可预测性显著降低。即便是经验丰富的化学家，也往往需要通过反复试验来识别目标分子合成途中的可行中间体。在合成吡咯烷倍半萜的过程中，研究团队就遇到了这样的难题：模式识别方法预期成功，但结构的微小变化却导致了合成失败。
为了解决这一问题，同时避免繁琐的猜测和检查实验，Scripps研究所的Ryan A. Shenvi研究员建立了一个难以捉摸的后期中间类似物的虚拟库。这些类似物根据反应性进行分类，从而改变了传统的合成途径。这种创新方法不仅提高了合成效率，还成功实现了二十五种天然存在的吡啶恶烷的简洁合成路线。在此过程中，昂贵的DFT过渡态计算被更快的反应物参数化所取代，进一步提高了方法的可扩展性，并有助于揭示反应机制。
该方法作为人工或计算机辅助合成规划（CASP）的附加搜索工具，特别适用于高复杂性目标和/或在文献或反应数据库中很少代表性的步骤。相关成果以“Total synthesis of twenty-five picrotoxanes by virtual library selection”为题，发表在顶级学术期刊《Nature》上，第一作者为中国学者李春雨。
图源：Nature
研究团队深入研究了吡啶恶烷类化合物的合成优化，着重解决了其复杂性、毒性和不稳定性问题。这类化合物广泛存在于植物中，可用作选择性拮抗无脊椎动物GABA受体的有效剂，但在医学上的应用受到限制。通过研究，作者发现吡啶恶烷的水解主要发生在C11位点，而非传统认为的C15位点，并基于此提出了更加稳定的分子设计。之前的合成路线因关键步骤失败而受阻，特别是C-H氧化步骤易引发β-断裂。为解决这一问题，作者开发了一种结合计算预测和实验验证的新方法。通过密度泛函理论（DFT）分析，筛选了中间体的虚拟库，并成功设计出多种有效合成路径。
这种策略允许快速分类反应性并优化多步骤合成流程，大幅减少了实验步骤和资源消耗，为复杂天然产物和药物的开发提供了高效的解决方案。实验验证表明，这种方法能够有效指导合成设计并实现目标分子的成功制备。
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08538-y
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