“以渐冻症为例，我们在原位神经再生领域已深耕七八年，仅猴子实验就投入数百万元人民币，后续临床试验还需巨额资金。”神曦生物创始人兼董事长、暨南大学大脑修复中心主任陈功在接受《每日经济新闻》记者专访时坦言，面对投资人“还需数亿元、等待三四年”的质疑，他选择坚守原创性大脑修复技术的研发之路。
陈功的学术生涯始终围绕“大脑修复”展开。2019年底，他放弃美国终身教职回国，以灵长类动物实验为突破口，推动大脑原位神经再生技术走向临床。然而，回国后的研究进展并不顺利，尤其是在灵长类模型制备方面，遇到的问题远超预期。
“我曾向蔡磊承诺，一定要在猴子渐冻症模型上看到明确疗效，才敢在患者身上使用。但没想到，光做猴子模型就用了五年。”陈功透露，团队在猴子模型构建中面临稳定性差、病理结果难以统一等问题，每批十几只猴子中，最终仅有两三只能表现出类似渐冻症的症状。
神曦生物创始人兼董事长、暨南大学大脑修复中心主任陈功 受访者供图
从宾夕法尼亚州立大学讲席教授到神曦生物创始人，陈功的身份切换并不容易。“我从未想过自己当CEO或董事长，创业初期就聘请了辉瑞前副总裁和诺华前副总裁担任董事长，团队核心成员多有药企资深经验。”陈功表示，教授创业的核心竞争力在于科学判断，而商业化能力、工艺开发等则是他的短板。
“我通过AI工具、行业交流快速补课，人要不断学习才能跟上公司发展节奏。”陈功笑称，对于药品上市后的渠道选择，他更倾向于合作，因为这更符合团队的核心能力定位。
2019年底回国，陈功看中的是国内丰富的灵长类研究资源。“国外做灵长类实验要求高、成本高、资源少，而国内丰富的猴子资源能让我们快速推进实验，这是无法比拟的优势。”陈功介绍，回国后，团队在猴子阿尔茨海默病、脑中风、胶质瘤等领域取得突破，为临床研究奠定了基础。
在胶质瘤治疗方面，团队的治疗思路独辟蹊径。“不针对特定靶点，直接作用于肿瘤细胞，用AAV载体将转录因子递送到肿瘤细胞核，抑制其分裂增殖，要么让它转分化成神经元，要么让它死亡。”陈功透露，2024年团队实施了全球首例恶性胶质瘤NeuroD1基因治疗，目前已完成11例患者入组，安全性和有效性均超出预期。
在阿尔茨海默病领域，团队选择挑战“被全球放弃”的重度患者，目前已完成3例重度AD患者治疗。“原位神经再生需要2至3个月形成神经元，半年到一年才能修复损伤的神经环路，时间越长效果越明显，我们不会放弃这些患者。”陈功表示。
脑中风领域的临床研究也已启动。“目前市面上的脑中风药物仅针对急性期，患者发病1至2个月后就无药可治。”陈功介绍，团队已开启脑中风原位神经再生探索性临床研究，招募患者标准为发病2个月到1年内，目前正在筛选入组。
“2022年，蔡磊曾到暨南大学访问我们，我给自己设了一个非常高的标准。”陈功介绍，他曾向蔡磊承诺，一定要在猴子渐冻症模型上看到明确疗效，才敢在患者身上使用。然而，光做猴子模型就用了五年，团队启动了两批实验，每批使用十几只猴子，累计投入近30只，耗资几百万元，但研究尚未成功。
“渐冻症的核心问题是运动神经元死亡导致运动功能障碍。”陈功尝试利用脊髓、大脑内源的胶质细胞实现原位转分化，进而再生运动神经元。团队选用包括NeuroD1在内的不同转录因子开展研究，在小鼠脊髓中已清晰观察到部分运动神经元再生。然而，猴子模型的研究面临诸多挑战。
“模型稳定性极差，试验中每批十几只猴子，最终仅有两三只能表现出类似渐冻症的症状。”陈功解释称，病理结果也难以统一，部分猴子存在运动神经元死亡，部分则无相关病理表现，这种差异使得后续无法清晰区分治疗效果。
尽管面临多重困难，陈功仍强调：“我个人觉得还是值得去做，目前仍在带领博士生、硕士生继续推进这项研究。”
谈及原位神经再生技术，陈功坦言，是传统干细胞疗法的低效率让他开始思考新方向。“最初我也做干细胞移植，但三个月后仅存活1%的神经元，转化效率实在太低了。”陈功介绍，大脑中有860亿个神经元和上千亿个胶质细胞，神经元不可分裂再生，但胶质细胞可以分裂再生。
基于这一认知，陈功团队成功筛选出神经转录因子NeuroD1，开启了大脑原位神经再生技术的研发。“我们把NeuroD1打到胶质细胞中，能让胶质细胞原位转分化成神经元。”陈功表示，这项技术拥有三大显著优势：无免疫排斥风险、成本与工艺更优、转化效率高。
“小鼠实验中，干细胞疗法神经元产出以万级计，而我们的技术在猴子大脑中能实现千万级神经元再生。”陈功透露，目前该技术已形成大平台属性，无论是大脑、脊髓还是眼睛，只要有神经元死亡，周围的胶质细胞就会被激活，理论上都能通过该技术实现神经再生。
尽管技术和临床进展显著，但陈功坦言，生物医药企业尤其是罕见病药物研发企业正面临严峻的商业化困境。“目前罕见病基因治疗领域遇到一个突出问题：很多药物研发出来了，但商业化前景不明朗，企业赚不到钱就活不下去。”陈功表示，美国已有不少专注罕见病药物研发的企业因盈利困难陷入困境，中国市场同样面临类似挑战。
“以渐冻症为例，我们在这一领域研究了七八年，仅猴子实验就投入几百万元人民币，后续还要开展临床试验，研发成本极高。”陈功透露，神曦生物目前每年研发投入达几千万元，累计已投入数亿元，“每天都在烧钱，却还没有稳定的收入来源”。
除了成本和市场规模问题，政策支持和支付体系也尚未完善。陈功表示，当下神曦生物仍面临资金与“全球首例”的不确定性两大核心挑战。“现在是资本寒冬，一级市场对创新药研发仍持谨慎态度。”他强调，“但我们市场潜力巨大，脑中风、阿尔兹海默症等全球患者上亿，是几千亿美元的市场”。
面对商业化困境，陈功创新性地提出“常见病与罕见病并驾齐驱”的双轨发展策略。“我们从成立之初就明确了这一策略，在制定研发管线时，坚持罕见病和常见病同步推进。”陈功介绍，公司的研发管线中，001项目是脑卒中（常见病），002是亨廷顿舞蹈症（罕见病），003是渐冻症（罕见病），同时阿尔茨海默病（常见病）也是重点研发方向。
陈功认为，常见病药物研发能为企业带来稳定的现金流。“以AD和脑卒中为例，中国AD患者约1600多万，脑卒中患者约1300多万，市场规模巨大。”他测算道，“如果每年能有1万名AD或脑卒中患者接受治疗，按40万元定价计算，年收入就能达到40亿元”。
“我们做常见病药物研发，不是为了放弃罕见病，而是为了更好地推进罕见病治疗研究。”陈功强调，在BD合作方面，他也调整了策略，强调“知己知彼”和“换位思考”。“我们不再盲目地与大药企谈合作，而是先研究对方的研发管线和战略方向，找到双方的契合点。”
面对挑战，陈功也制定下清晰的发展路径：2026年底争取拿到临床批件并启动一期临床，2027年完成一期临床、推进二期临床并达成BD合作，2028年提交港股上市申请。“我们的目标不是‘赚快钱’，而是做出能真正治疗神经疾病的药物，让患者告别‘无药可治’的困境。”陈功表示。
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